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引言

系统性红斑狼疮（SLE）和硬皮病等自身免疫性疾病，长期以来一直是医学界的难题。

这些疾病不仅病程漫长，而且治疗难度大，患者的生活质量常常受到严重影响。而在传统的治疗方法面前，这些疾病的治疗效果往往有限，患者常常需要长期服药，甚至依赖激素治疗。

然而，随着医学科技的不断进步，近年来一种被称为E-CAR-T细胞疗法的创新治疗方法，开始为这些患者带来新的希望。

◉许琛琦作为项目第一完成人，荣获2023年度国家自然科学奖二等奖

2024年12月，在上海长征医院的风湿免疫科，两名系统性红斑狼疮患者正式参与了E-CAR-T细胞治疗的临床试验。

这项治疗方法，结合了最新的免疫治疗理念，不仅有效治疗了肿瘤，更为自身免疫性疾病的治疗开辟了全新的道路。

在此之前，已有患者通过该疗法取得了显著的疗效，令人惊喜。这项疗法的出现，为长期饱受疾病折磨的患者带来了曙光。

E-CAR-T细胞疗法的核心理念是通过改造T细胞，使其具有更强的抗原识别能力，从而提高其治疗效果。

这一理念的实现，得益于长时间的基础研究和技术的不断进步。T细胞作为人体免疫系统的重要组成部分，扮演着至关重要的角色。

它们能够在体内巡逻，发现并摧毁外来入侵物质，包括肿瘤细胞和病原体。然而，T细胞本身也有一定的局限性，例如对特定抗原的识别能力有限，这就导致了T细胞在实际应用中的效果往往不尽如人意。

随着CAR-T细胞疗法的不断发展，科学家们开始尝试将更多的人工合成抗原受体（CAR）植入到T细胞中，从而使T细胞能够更加准确地识别和攻击特定的靶细胞。

◉许琛琦研究员在分析实验数据‍

这一方法最初被用于治疗血液类肿瘤，如白血病和淋巴瘤，取得了非常不错的效果。然而，针对实体肿瘤的CAR-T细胞疗法，尽管在理论上具有巨大的潜力，但一直未能取得突破。

正是在这一背景下，E-CAR-T细胞疗法应运而生。这种疗法的独特之处在于，它不仅增强了CAR-T细胞的抗原敏感性，还通过改造T细胞的“刹车”机制，使其在体内能够持续存在，从而提高了疗效并减少了副作用。这一技术的突破，源自于许琛琦教授及其团队的多年来的努力和探索。

在上海长征医院的临床试验中，已有一名系统性红斑狼疮患者和一名硬皮病患者通过E-CAR-T细胞治疗取得了显著的疗效。王晓冰副主任医师介绍了这两位患者的情况。

系统性红斑狼疮患者的治疗效果

一位系统性红斑狼疮患者，长期受到顽固的狼疮肾炎和全身多关节疼痛的困扰，症状非常严重。

传统的治疗方法效果有限，患者的生活质量严重受损。经过详细的检查和评估后，医生决定让她参与E-CAR-T细胞治疗的临床试验。

患者回输自体E-CAR-T细胞后，经过14天的治疗，尿蛋白等一系列病理指标竟然全部转阴。

术后一个月的随访时，患者表示关节疼痛明显减轻，原本困扰她多年的疼痛症状几乎消失。

更令人欣慰的是，术后三个月的检查显示，患者的病情相关指标均已恢复正常，身体状况大大改善，患者甚至能够恢复正常的日常生活。

这一治疗结果让医护人员倍感惊喜，也让患者的家属感到无比欣慰。许琛琦教授表示，这项疗法的成功不仅是对患者身体状况的改善，更是对科学研究成果的一次实践验证。

硬皮病患者的奇迹

另一位硬皮病患者在接受治疗前，病情非常严重，皮肤像石蜡一样僵硬，行走时呼吸急促，几乎无法自理，必须由家人陪伴就医。

患者的硬皮病导致皮肤和内脏器官的逐步硬化，给患者的生活带来了极大的困扰。经过对该患者的详细评估，医生决定让他参与E-CAR-T细胞治疗的临床试验。

治疗后的两个月，这位患者的状况发生了翻天覆地的变化。他不再需要家人的搀扶，能够独立行走，日常生活也完全恢复了自理能力。

最令人惊讶的是，经过检查，患者的皮肤硬化明显减轻，手指甲周围的血管排列也得到了恢复，表明病情的逆转。这一结果不仅令患者及其家属欣喜若狂，也为E-CAR-T细胞疗法的临床推广提供了坚实的依据。

E-CAR-T细胞疗法的成功，离不开许琛琦教授多年来的辛勤研究和不懈追求。许琛琦从哈佛大学医学院的博士后研究开始，便致力于T细胞免疫机制的深入研究。多年来，他不仅攻克了免疫学中的许多难题，还取得了一系列的科研突破。

坚守领域：从基础研究到临床应用

许琛琦对免疫学的热爱和执着，使他在T细胞免疫研究领域深耕20年。他认为，科研不仅仅是追逐当下的热点问题，更需要对一个领域进行长期深入的探索。

正是这种对科学的执着和对细节的精益求精，使得许琛琦教授在免疫学领域取得了一系列原创性的科研成果。

其中，他的“近膜静电调控”理论成为免疫学界的重要突破，并被收入美国免疫学教科书。

他还发现了胆固醇在免疫反应中的调控机制，为抗肿瘤、抗病毒等领域提供了新的治疗策略。而E-CAR-T细胞疗法的问世，更是基于他对T细胞免疫机制的深刻理解和对细胞功能的精确控制。

科研的挑战与突破

许琛琦的团队并没有满足于现有的研究成果，而是不断优化和提升E-CAR-T细胞疗法。在传统的CAR-T细胞疗法中，CAR受体只能识别特定的抗原，但其抗原敏感性相对较低。

通过对T细胞抗原受体（TCR）中CD3ε链的研究，许琛琦发现这条链在免疫反应中起着关键作用。通过将其嵌入CAR-T细胞中，他成功地构建了E-CAR-T细胞，从而大幅提升了其抗原识别的灵敏度和持久性。

这一技术突破，不仅为E-CAR-T细胞疗法提供了更加稳定的基础，也为解决CAR-T细胞疗法中的诸多缺陷提供了新的思路。

许琛琦的研究远未结束。未来两年内，他计划与医院合作，进一步推进E-CAR-T细胞技术的临床应用，针对血液肿瘤、实体肿瘤以及自身免疫性疾病等领域开展临床试验。

此外，许琛琦还计划利用蛋白质设计技术，进一步优化E-CAR受体的结构，以开发更强大的E-CAR-T细胞3.0版，提升疗效并降低副作用。

许琛琦教授深知，科学的进步离不开良好的科研文化与环境。

他认为，科研人员不仅需要扎实的理论基础，还需要开放的交流平台和跨学科的合作。正如他自己所经历的，在哈佛大学医学院的科研生涯中，频繁的学术