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引言

最新研究彻底颠覆了我们对NK细胞的传统认知。

长久以来，NK细胞被视为免疫系统中的"独行侠"，能够不依赖其他免疫细胞独立识别和杀伤肿瘤细胞。然而，《Cell》杂志最新发表的一项由英国Francis Crick Institute和瑞士洛桑大学共同完成的研究揭示，NK细胞实际上是肿瘤免疫应答的关键组织者和协调者。

研究发现，NK细胞通过分泌特定的趋化因子，能够精准招募树突细胞（cDC1）进入肿瘤微环境，进而激活T细胞，形成一条完整的"NK-树突细胞-T细胞"免疫攻击链。

也就是说，真正有效的肿瘤免疫，不是靠CD8+ T细胞“单刀直入”，而是靠NK细胞“打开局面、派兵布阵”。

这项研究将NK细胞从“执行者”提升为“指挥官”，重新定义了它在肿瘤免疫生态中的核心角色。

NK细胞如何“指挥战局”？

关键在两个“信号弹”

国际研究团队在多项肿瘤模型研究（涵盖黑色素瘤、乳腺癌及头颈癌）中取得重大发现：肿瘤微环境中cDC1树突状细胞的浸润程度直接决定了T细胞的活化效能及其对癌细胞的清除能力。

▲cDC1在PGE 2缺乏的肿瘤的TME中积累

而调控这一关键过程的核心机制，既非血流动力学因素，亦非癌细胞自主变异，而是——

自然杀伤（NK）细胞分泌的特异性趋化因子双信号系统：CCL5与XCL1。

具体机制如下：

• CCL5 吸引CCR5+的cDC1进入肿瘤组织；

  
  

• XCL1 则作用于XCR1受体，是cDC1特异性识别通道；

  
  

• 同时，GM-CSF促进cDC1成熟与抗原呈递能力；

  
  

• 有了这些“引路信号”，cDC1进入肿瘤后才能拾取抗原，迁移至淋巴结激活CD8+ T细胞，从而展开系统免疫应答。

即在完善的趋化因子引导下，cDC1完成以下关键免疫应答链：① 肿瘤抗原捕获 → ② 淋巴结定向迁移 → ③ CD8+ T细胞高效活化 → ④ 系统性抗肿瘤免疫应答建立

NK细胞在此过程中扮演着"免疫指挥官"的核心角色，通过分泌趋化因子构建生物分子通讯网络。

当NK细胞功能缺失时，将导致：

• cDC1浸润受阻 → 形成"免疫荒漠化"肿瘤微环境

  
  

• T细胞活化缺失 → 抗肿瘤免疫应答"信号中断"

即使存在强效免疫系统，也呈现"有力无处使"的困境

数据实锤：这一“免疫轴”影响生存期

研究团队通过多维度验证证实了这一发现：不仅在动物模型中观察到显著效果，通过对TCGA数据库中1,000余例人类肿瘤样本（涵盖乳腺癌、头颈癌、肺癌及黑色素瘤等）的大规模分析，研究人员获得了具有重要临床意义的发现：

1、肿瘤组织中NK细胞数量、CCL5/XCL1表达水平以及cDC1浸润程度越高的患者，其总体生存期显著延长；

2、这些免疫标志物的表达与CD8+ T细胞的浸润密度呈现明显的正相关性；

3、相反，那些发生免疫逃逸的肿瘤往往表现出NK细胞功能缺陷、趋化因子信号减弱以及cDC1细胞严重缺失的特征。

▲瘤内 cDC1 积累取决于 NK 细胞

换言之，患者对免疫治疗的反应不仅取决于PD-1、CTLA-4等免疫检查点的表达水平，更关键的是NK→cDC1→CD8这一免疫启动轴的功能完整性。

这一突破性发现不仅揭示了免疫治疗响应差异的内在机制，解释了为何部分患者对现有疗法无应答，更重要的是为临床实践提供了全新的生物标志物体系，将推动个体化免疫治疗方案的精准筛选。

肿瘤怎么“切断”这条路径？

PGE2是关键“破坏者”

然而一个关键问题随之浮现：既然NK-cDC1免疫轴在抗肿瘤应答中如此重要，为何在大多数实体瘤中这一通路会普遍失活？

深入研究表明，狡猾的肿瘤细胞演化出一套精密的免疫逃逸机制——通过分泌前列腺素E2（PGE2）这一强效免疫抑制因子，对NK细胞实施多维度"功能封锁"：

• 抑制NK细胞内CCL5/XCL1合成；

  
  

• 干扰GM-CSF表达；

  
  

• 降低NK在肿瘤中的浸润活性；

  
  

• 进而阻断cDC1进入与激活T细胞的整个环节。

  
  

▲XCL1和CCL5募集cDC1进入肿瘤促进肿瘤免疫控制

这就像在战场上，敌军率先摧毁了我军的通讯基站和卫星导航系统——即便后续增援部队装备精良，却因失去战场定位而陷入"失联"状态。

但最新研究带来了突破性希望：通过药物联合阻断PGE2信号通路并激活NK细胞功能，能够成功重建"战场通讯系统"。这一发现为多种免疫耐受型肿瘤（如胰腺癌、三阴性乳腺癌）提供了可能的新策略。

产业启示：不能只做CD8和CAR-T

NK是免疫疗法的“流量入口”

这项里程碑式的研究彻底改写了我们对肿瘤免疫的认知：NK细胞绝非配角，而是整个抗肿瘤免疫反应的"总指挥官"和"第一响应者"。这一发现为肿瘤免疫治疗领域带来了范式转变，其产业影响深远而具体：

▲人类癌症中 NK 细胞、cDC1、CCL5、XCL1 和 XCL2 基因特征的互相关

1.免疫治疗新范式

• 单纯扩增CD8+T细胞犹如"无的放矢"

• 必须同步打通"抗原递呈-细胞招募"的绿色通道

• 否则CAR-T等疗法将永远困在"待机状态"

2.CAR-NK疗法的战略优势

• 直接杀伤肿瘤细胞

• 重建免疫微环境架构

• 尤其适合免疫"冷肿瘤"的破冰治疗

3.联合治疗新方向

• 突破现有PD-1/CTLA-4组合的局限

• 重点开发PGE2抑制剂+免疫激活剂的"信号重建方案"

4.诊断体系升级

• 现有免疫评分必须纳入NK功能指标

• 建立包含早期激活链条的"全程免疫评估模型"

  
  

这场免疫治疗的革命揭示了一个根本逻辑：在肿瘤战场上，"精准制导"比"狂轰滥炸"更重要。未来的治疗突破点，不在于培养更强的"杀手"，而在于打造更聪明的"侦察兵"和更高效的"通信系统"。这标志着肿瘤免疫治疗正式进入"系统作战"的新纪元。

结语

我们曾以为NK细胞只是免疫系统中的"特种兵"，以快速杀伤著称。但《Cell》研究揭示，它实则是整场免疫反应的"总指挥"——最早发现肿瘤、释放趋化因子信号、组织免疫大军协同作战。

而那些默默无闻、不引人注目的“趋化因子”，其实正是打通抗癌免疫闭环的密钥。

在未来肿瘤免疫策略中，我们不仅要激活T细胞，更要问一句：战场信号是否完整？前线部队是否听到了集结号？

NK细胞就是那个吹响第一声集结号的哨兵，用趋化因子搭建起免疫作战的指挥网络。它从不是孤独的杀手，而是被长期低估的战场指挥官，决定着整场抗癌之战的成败。

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