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引言

癌症是长期威胁人类健康的重大疾病，而癌症转移更是导致患者死亡的主要原因。在癌症转移过程中，循环肿瘤细胞（CTCs）会从原发肿瘤脱落，进入血液循环，并伺机在远处器官“安营扎寨”，形成新的转移灶。

然而，人体内有一群“抗癌卫士”——自然杀伤细胞（NK细胞），它们在对抗CTCs、阻止癌症转移方面发挥着至关重要的作用。

NK细胞：免疫系统的“排头兵”

自然杀伤细胞（NK细胞）是人体固有免疫系统的关键组成部分。与B细胞和T细胞不同，NK细胞的受体编码基因不会经历体细胞重组。1975年，科学家发现某些小鼠淋巴细胞能够对异体肿瘤细胞表现出不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的细胞毒性，这一发现标志着NK细胞的首次被认识。

NK细胞的杀伤能力主要来源于其表面丰富的受体，这些受体根据功能可分为抑制性受体和激活性受体。

抑制性受体，例如KIR和LIR，主要识别正常细胞表面的MHC-I类分子。当这些受体与MHC-I类分子结合时，会向NK细胞传递抑制信号，从而防止NK细胞错误地攻击正常细胞。

相反，激活性受体，如NKG2D和NKp30，能够识别处于应激状态、肿瘤或被感染细胞表面的特定分子。一旦这些受体识别到异常细胞，NK细胞就会被激活，释放穿孔素和颗粒酶，并分泌促炎细胞因子（如IFN-γ），诱导靶细胞凋亡。

在人体中，NK细胞主要分为CD56dim和CD56bright两个亚群。血液中约90%的NK细胞属于CD56dim亚群，它们高表达Fcγ受体III（CD16），具有较强的细胞毒性。

而CD56bright亚群约占10%，主要存在于淋巴结等淋巴组织中。尽管其细胞毒性较弱，但CD56bright亚群能够分泌大量促炎细胞因子，在免疫调节中发挥重要作用。

NK细胞在癌症免疫监视中的作用

肿瘤微环境（TME）是一个高度复杂的生态系统，肿瘤细胞、免疫细胞以及细胞外基质在其中相互作用，共同推动癌症的进展。在这一复杂的环境中，尽管自然杀伤细胞（NK细胞）具有强大的抗肿瘤潜力，但也面临着诸多挑战。

巨噬细胞是TME中数量众多的免疫细胞，根据其极化状态，可分为M1型和M2型。

M2型巨噬细胞倾向于抑制免疫反应并促进肿瘤进展。它们分泌的细胞因子，如TGF-β，能够降低NK细胞表面激活受体NKp30和NKG2D的表达水平，从而抑制NK细胞的杀伤能力；同时，它们分泌的IL-10也会影响NK细胞对激活细胞因子的反应。

相反，M1型巨噬细胞能够激活NK细胞，通过分泌IL-23、IFN-β等细胞因子，增强NK细胞的细胞毒性、IFN-γ分泌以及成熟和增殖能力。

调节性T细胞（Tregs）同样会在TME中抑制NK细胞的功能。它们与NK细胞竞争IL-2，导致NK细胞表面NKG2D表达减少，同时分泌TGF-β和IL-10等免疫抑制细胞因子，阻碍树突状细胞（DCs）的成熟，从而间接抑制NK细胞的活性。

此外，肿瘤细胞本身也会采取多种策略来逃避NK细胞的攻击。例如，肿瘤细胞通过改变细胞表面糖基化，增加唾液酸的表达，使其与NK细胞的抑制性受体Siglec-7和Siglec-9结合，从而导致NK细胞失活。肿瘤细胞还会分泌TGF-β等抑制性细胞因子，进一步降低NK细胞的活性。

此外，TME中的缺氧环境、代谢竞争以及某些趋化因子的异常表达，也会对NK细胞的功能和浸润产生负面影响。

尽管如此，NK细胞在TME中的浸润通常与较好的患者预后相关。一项对53项关于实体瘤中NK细胞浸润与患者生存结局相关性的研究进行的荟萃分析表明，肿瘤中NK细胞的浸润水平越高，患者的死亡风险越低。

NK 细胞浸润在多数情况下对实体瘤患者生存有益

淋巴系统是人体至关重要的免疫与循环系统，自然杀伤细胞（NK细胞）在其中发挥着不可或缺的作用。

与血液中的NK细胞相比，淋巴系统中的NK细胞在表型和功能上呈现出独特性，它们表达较少的激活和抑制受体，在基础状态下主要承担免疫调节的重任。

当机体遭遇炎症刺激或肿瘤发生时，NK细胞会被趋化因子吸引至淋巴结，在那里与树突状细胞（DCs）和T淋巴细胞展开密切互动。NK细胞通过分泌干扰素-γ（IFN-γ），促进DCs的激活以及初始CD4⁺T细胞向Th1细胞分化，进而对适应性免疫反应的激活和极化产生关键影响。

然而，肿瘤细胞也可能会“入侵”淋巴系统。

肿瘤细胞分泌的淋巴管生成因子，如VEGF-C和VEGF-D，能够促进肿瘤淋巴管的生成，为肿瘤细胞进入淋巴系统并扩散至远处淋巴结和器官开辟道路。在淋巴系统内，肿瘤细胞会聚集起来，调节微环境，并表达免疫检查点分子，以抵御免疫攻击。与此同时，调节性T细胞（Tregs）和高表达PD-L1的淋巴内皮细胞也会出手相助，抑制NK细胞的细胞毒性，协助肿瘤细胞逃避免疫监视。尽管如此，仍有一些研究发现，在II期结肠癌患者中，较大淋巴结内NK细胞的存在与更好的预后密切相关，这一现象充分彰显了NK细胞在淋巴系统中对抗肿瘤的强大潜力。

血液是肿瘤细胞转移的关键通道，而自然杀伤细胞（NK细胞）在其中扮演着“巡逻卫士”的角色，负责精准识别并清除循环肿瘤细胞（CTCs）。

研究表明，NK细胞的表型和功能与癌症的进展及患者的预后存在着紧密且复杂的联系。以前列腺癌患者为例，随着肿瘤分期的逐步升高，其血液中NK细胞的平均裂解活性呈现明显下降趋势；在非小细胞肺癌患者中，CD56dimCD16bright NK细胞表面的NKp46表达水平与患者的生存状况息息相关，该表达水平越高，患者的生存预后便越为乐观。

然而，肿瘤的发展进程会对NK细胞的功能造成显著的负面影响。在胰腺癌患者身上，随着病情的不断恶化，NK细胞的脱颗粒、IFN-γ产生以及NKG2D表达等多项关键功能逐渐受到损害，而这种损害与癌症的复发以及死亡率的上升存在着不可忽视的关联。

此外，部分研究还发现，循环NK细胞可以通过胞啃作用摄取肿瘤细胞的成分。例如，在乳腺癌患者中，部分NK细胞通过胞啃作用获得HLA-G，同时表达IL-10和TGF-β，这一过程会导致NK细胞的抗肿瘤免疫效率大幅降低。

尽管如此，NK细胞的数量和活性仍可作为评估治疗效果的重要指标。在一项针对54例晚期非小细胞肺癌患者的临床试验中，接受抗PD-L1免疫治疗后，NK细胞活性较高的患者无进展生存期显著延长。而在乳腺癌患者接受新辅助化疗的回顾性研究中，NK细胞计数与患者的总生存期呈现出正相关关系，并且是新辅助化疗疗效的独立预测指标。

基础NK 细胞活性高的患者对免疫治疗的反应明显更好

NK细胞与循环肿瘤细胞的 “攻防战”

循环肿瘤细胞（CTCs）堪称癌症转移的“先头部队”，而自然杀伤细胞（NK细胞）则是它们的天然克星。早在1980年的研究中，科学家们就发现NK细胞在遏制CTCs扩散方面发挥着关键作用。实验表明，当用免疫抑制剂环磷酰胺处理小鼠，降低其NK细胞活性后，接种到小鼠血液中的癌细胞向肺部的转移数量显著增加。然而，一旦将富含NK细胞的脾脏非T细胞过继转移到这些经过处理的小鼠体内，肿瘤的扩散水平便会恢复至正常状态。这一发现充分证实了NK细胞对CTCs的强大杀伤力。

然而，CTCs也并非束手待毙，它们拥有多种逃避NK细胞监视的策略。例如，CTCs能够表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），借此调节NK细胞激活受体的表达，从而抑制NK细胞的活性。

血小板也会“助纣为虐”，帮助CTCs逃避NK细胞的攻击。具体来说，当血小板和CTCs抱在一起后，会干两件坏事：一是挡住NK细胞的视线，让NK细胞认不出CTCs；二是血小板会释放一种叫TGF-β的东西，这种东西会让NK细胞表面的NKG2D表达减少，削弱NK细胞的战斗力。

临床应用前景

鉴于自然杀伤细胞（NK细胞）在控制肿瘤转移方面发挥的关键作用，以及循环肿瘤细胞（CTCs）逃避NK细胞监视的复杂机制，检测血液中的NK细胞和CTCs具有极为重要的临床意义。

通过液体活检技术分析CTCs，不仅可以精准监测肿瘤的动态变化，还能有效评估基于NK细胞疗法的疗效。

此外，CTCs数量与循环淋巴细胞数量之间存在显著的相关性，且与NK细胞数量呈负相关，在IV期非小细胞肺癌患者中，这种相关性表现得尤为明显。因此，通过监测CTCs数量的变化，不仅可以间接评估肿瘤体积的减少和癌细胞的破坏情况，还能为临床医生提供实时调整治疗方案、优化治疗策略的重要依据。

随着基因编辑、细胞工程等前沿技术的不断发展，我们有望进一步增强NK细胞的活性和靶向性，从而有效克服肿瘤细胞的免疫逃逸机制，显著提高癌症治疗的整体效果。